I denne fjerde delen av den populære RPG-serien Mario & Luigi, åpner historien med at prinsesse Peach og hennes stab, pluss brødrene Mario og Luigi på slep, blir invitert til en sightseeingtur til den mystiske Pi'illo-øya av dens like mystiske innehaver, Dr Snoozemore. Men etter en i utgangspunktet gjestfri velkomst til øya – om enn med Dr Snoozemore merkbart fraværende – tar ting en vending til det verre når prinsesse Peach blir kidnappet og dratt inn i en drømmeverden av en ny fiende i serien, den spøkelsesaktige flaggermuskongen Antasma.
For å jage denne nye fienden og redde prinsesse Peach, må Mario inn i denne drømmeverdenen gjennom drømmene til en sovende Luigi, hvis hjerne er avslørt for å være på bølgelengde med befolkningen på Pi'illo Island, Pi'illo Folk. Vekslende mellom Luigis drømmeverden og den virkelige verden, må Mario og Luigi løse gåter, kjempe mot fiender og til og med samhandle med kreasjoner av Luigis egen fantasi for å lykkes!
Forholdet mellom den virkelige verden og Dream World spiller en avgjørende rolle i spillet. Mens de streifer rundt i Pi'illo Island-miljøet i den virkelige verden, må Mario og Luigi kombineres likt for å bruke varemerket Bros. Moves, mens i drømmeverdenen er det kraften til Dreamy Luigi som er helt avgjørende for å støtte Mario. For eksempel er Luiginary Works magiske måter spilleren kan samhandle med Dream World-miljøet på gjennom Luigis sovende form. Enten det er å finpusse Luigis bart eller klø seg på nesen på den nederste skjermen på konsollen, provoserer denne interaksjonen en reaksjon i drømmeverdenen, og påvirker miljøet til fordel for Mario.
I Dream World-kampsekvensene kommer kraften til Dreamy Luigi igjen i forgrunnen når en horde av Luigis styrker Mario for å lage formidable Luiginary Attacks, trekk som skiller seg sterkt fra varemerket Bros. Attacks i den virkelige verden, og som gjør bruk av funksjonene til Nintendo 3DS- eller Nintendo 3DS XL-systemene på originale måter. Som et eksempel omfatter et Luiginary Attack Mario som rir på toppen av en Luigis-ball, hvor spilleren bruker bevegelseskontrollene på konsollen for å navigere ballens kurs for å knuse fiendene som ligger foran. Enten du angriper, angriper eller unnslipper i kamp, er 3D-egenskapene til konsollen også avgjørende for at spillere skal kunne bedømme perfekt timede handlinger.
Når en kamp er vunnet, følger utjevningsmekanikeren i spillet en klassisk RPG-formel, med erfaringspoeng opptjent, og forbedrer vanlige egenskaper som helsepoeng og kraft. Det er også klassiske franchise-attributter som Bro-poeng, som trengs for å utføre spesielle angrep, og STACHE, som påvirker sjansen for at Mario eller Luigi skal score et kritisk treff i kamp, og gjenstår i denne siste delen i Mario & Luigi-serien. Etter tidligere spill i serien følger også et merkebelønningssystem, der begge brødrene kan finne eller kjøpe merker i spillet som kan kombineres for å tjene brødrene nyttige belønninger etter at visse handlinger – som å utføre "utmerkede" angrep – er utført i slag. For de som er nye i serien i mellomtiden, tipsmeldinger,
Avdekk kraften til Dreamy Luigi i det siste eventyret i Mario & Luigi-serien
Løs gåter, kjempe mot fiender og samhandle til og med med kreasjoner av Luigis egen fantasi for å lykkes!
Nye trekk og angrep som bruker Nintendo 3DS-systemets evner på originale måter
